Hälsa och genetik

Naturens skydd av ärftlig variation 

Del 2 av 2 (Länk till del 1)

Fruktsamhet

Flertalet känner väl till att stark inavel både leder till ökande känslighet för infektionssjukdomar och sjunkande fruktsamhet. Vad har då immunförsvaret och fruktsamheten gemensamt som gör att inavel påverkar dem samtidigt?

Skydd mot bortstötning av foster

Alla känner väl till de problem läkarna har vid transplantation av organ från en människa till en annan. Grundorsaken är att de främmande organen har en annan ID-kod, dvs andra gener i MHC-komplexet. Kroppens immunförsvar känner av det och försöker göra sig av med den främmande vävnaden. För att undvika det försöker man dels få organ från individer som är genetiskt så lika mottagaren som möjligt. Men dessutom använder man starka cellgifter för att blockera immunförsvaret så att det främmande organet inte stöts bort.

Ett nybefruktat ägg har till 50 % andra gener än sin mamma. Konsekvensen är att dess ID-kod inte är lika mammans. Därför borde också det befruktade ägget stötas bort som främmande vävnad och omöjliggöra graviditeter eller dräktigheter. Återigen har det naturliga urvalet skapat en lösning. Ett särskilt proteinsystem utvecklas i mammans blodsystem med uppgift att blockera immunförsvarets möjligheter att angripa fostret. Det skyddar sedan fostret mot bortstötning under hela tiden fram till födelsen. Sannolikt är en del av bakgrunden till att förlossningen kommer igång att skyddet inte längre orkar hålla emot när mängden fostervävnad blir för stor.

Skyddet mot bortstötning av fostret har en negativ bieffekt. När förlossningen är över har all fostervävnad försvunnit ur mammans kropp. Men skyddsproteinet är fortfarande kvar och det tar 2-3 dagar att bryta ned det. Under den tiden blockeras stora delar av mammans eget immunförsvar. Hon är därför extremt känslig för infektioner några dygn efter förlossningen.

Man skulle kanske vänta sig att foster med gener som var så lika som mammans borde ha fördel av det. Men om generna blir alltför lika uppstår två problem. Livmoderväggen kan då inte skilja mellan en befruktad äggcell och vilken annan cell som helst. Det ger minskad stimulans till att alls bilda en fosterkaka som koppling mellan foster och livmoder. Dessutom kan själva förlossningen försvåras därför att bortstötningsprocessen med förlossningsverkarna blir försvagad. Det enskilda ägget har därför ett dubbelt ”intresse” av att dess identitetsgener inte är alltför lika mammans gener i MHC-komplexet. Dels kommer fostret att få en bättre start i livmodern och dels kommer det stärkta immunförsvaret att gynna individens livskraft efter födelsen.

Äggets val av spermie för befruktning

Har då ägget någon möjlighet att påverka hur dess genuppsättning kommer att se ut efter befruktningen? Den som sett bilder av en äggcell strax före befruktningen vet att den är omsvärmad av stora mängder av spermier. Det är inte så att det är en slump eller ett naturens obegripliga överflöd att hanen lämnar miljontals spermier vid parningen. Det garanterar att det finns stora mängder av spermier som kommer fram till ägget. Med hjälp av MHC-komplexets ID-gener kan sedan ägget välja att låta sig befruktas av en spermie som ger det blivande fostret maximal chans att fungera i livmodern och ett fullgott immunförsvar när den väl är född.

Det låter kanske märkligt att ett obefruktat ägg skulle kunna välja spermie för befruktning. Men befruktningen sker inte genom att en spermie med våld tränger in i ägget utan genom att cellväggen i ägget öppnas så att spermien kan överföra sitt DNA-innehåll till ägget. Ägget tar aktiv del i befruktningsprocessen genom att öppna väg för en lämplig spermie. Mekanismen har liknande funktion som den som finns hos ett stort antal korsbefruktande växter. Om växtens egna pollen hamnar på de egna blommornas märken så hindrar ett enzym tillväxten av pollenslangarna så att de inte kan tränga ned genom stiftet. Många växter har på detta sätt ett skydd mot den starkaste formen av all inavel – självbefruktning. Däggdjurens stora spermiemängd får samma funktion. Genom äggets valmöjligheter kan skadlig dubblering av gener i MHC-komplexet förhindras. Vid stark inavel blir dock spermierna alltmer lika varandra så att urvalet av spermie för befruktning får allt mindre möjligheter att bidra till att upprätthålla ärftlig variation i immunförsvaret.

”Ägget tar aktiv del i befruktningsprocessen genom att öppna väg för en lämplig spermie.”

Den mycket stora mängden spermier vid varje parning kom tidigt att betraktas bara som ett naturens obegripliga överflöd. Det behövs ju egentligen bara en spermie för en befruktning. Processen borde kunna rationaliseras. Inom nötkreatursaveln har man gått så långt att en spermados vid artificiell insemination bara innehåller ca 1/100-del av den normala spermiemängden vid naturlig parning. Det är helt givet att möjligheten för ett visst ägg att välja den mest lämpade spermien måste komma att påverka äggets möjligheter att välja spermie för befruktning. När det gäller människan själv har man gått ännu ett steg längre. Där används sk mikroinjektion av en enskild spermie för att befrukta ägg när naturlig befruktning inte fungerar. Här skalar man bort alla skyddsmekanismer för bevarande av viktig ärftlig variation. Vilken spermie som är ”lämplig” avgörs genom en titt i mikroskop och med ledning av om spermien ser normal ut och rör sig normalt. Alla möjligheter att avgöra om spermiens och äggets gensystem matchar varandra för att skapa en frisk och livskraftig individ är borta. Det faktum att man inte på enskilda individer omedelbart och enkelt kan se de negativa effekterna av sådant våld är inte ett bevis för att det är oskadligt. Naturen arbetar normalt med anpassning i små steg som var för sig kan förefalla obetydliga men som sett över många generationer kan få betydande verkningar. Det går därför inte att på bara en eller några få generationers erfarenhet dra slutsatsen att det är helt betydelselöst att omintetgöra de naturliga skyddsmekanismerna för att upprätthålla ärftlig variation.

Överskott av ägg vid varje parning

Hos flerfödande djur finns en annan och enklare mekanism för att främja livskraften hos fostren. Antalet ägg som avges från äggstockarna och är tillgängliga för befruktning är ofta avsevärt större än det antal foster som hondjuret normalt kan föda fram. Det kan röra sig om upp till det dubbla antalet. Om parningen sker vid lämplig tidpunkt befruktas alla äggen. Sedan sker något som närmast kan liknas vid leken ”hela havet stormar”, dvs äggen börjar konkurrera om de platser som finns tillgängliga i livmoderhornen. Ägg som av olika skäl är försvagade, exempelvis genom dubblerade defektgener med allvarlig verkan på tidigt fosterstadium, konkurreras ut. Men tack vare att antalet befruktade ägg är större än antalet ungar som kan födas fram leder sådana genskador inte till omedelbart minskad fruktsamhet. Finns det tillräckligt med vitala ägg fylls alla platser i livmodern upp även om några ägg har en kraftigt nedsatt livskraft. Resultatet blir att de ungar som föds kommer att vara något mindre inavlade än de hade varit utan konkurrensen. Urvalet kan inte bli lika effektivt som valet bland miljontals spermier, men det leder till att gener med starkt negativ verkan på den tidiga fosterutvecklingen inte kan föras vidare i samma utsträckning som övriga gener.

Det naturliga urvalet

Många har säkert redan reflekterat över att flera av de mekanismer jag nämnt både har funktionen att skydda ärftlig variation i vissa gensystem och att förhindra skadlig variation i andra. Det vi i dagligt tal kallar det naturliga urvalet tillkommer som en kraft vars syfte är att balansera gensystemet så att dess samlade verkan blir så bra som möjligt. I naturen måste en varelse lära sig att själv skaffa föda och skydda sig mot större fiender än mikrober. Den måste dessutom kunna anpassa sig till omgivningens klimatförhållanden. Om individen skall ha någon betydelse för artens fortsatta utveckling måste den dessutom hitta parningspartner, en eller flera. För hondjuren tillkommer så att de måste klara av hela dräktigheten, förlossning och omvårdnad och uppfödning av ungar. Omhändertagandet av ungar sker ibland med och ibland helt utan hanens medverkan. Långtifrån alla djur klarar av hela den process som vi i dagligt tal kallar för det naturliga urvalet.

”Det vi i dagligt tal kallar det naturliga urvalet tillkommer som en kraft vars syfte är att balansera gensystemet så att dess samlade verkan blir så bra som möjligt.”

Det är väsentligt för var och en som bedriver avel att förstå att själva grundprincipen för det naturliga urvalet är att under normala förhållanden stabilisera stora delar av gensystemet så att avkomman utvecklas på samma sätt som sina framgångsrika föräldrar. Men i det naturliga urvalets kamp för tillvaron är det normalt inte extremindivider som vinner. Det är de bäst anpassade, genomsnittsindividerna, som har de bästa förutsättningarna att sprida sina gener till kommande generationer. Om det inte vore så att de naturliga förhållandena i djurens omgivning ständigt växlade så skulle det stabiliserande urvalet leda till total förlust av ärftlig variation i många gensystem. Men djur som förlorat sin ärftliga variation kan inte längre anpassas till nya villkor. Naturen kommer därför att främja djur med gensystem som både är tillräckligt stabila för att skapa alla livsviktiga organ men som samtidigt tillåter viss variation för hur de utvecklas. Hos de flesta djur finns det avsevärd ärftlig variation i de gener som bestämmer yttre form, storlek, hårlag m.fl. Det är egenskaper som det kan vara fördelaktigt att ändra relativt snabbt om nya fiender hotar, när näringstillgången går ned under längre perioder eller om klimatet förändras.

Urvalskrafterna i naturliga djurstammar kommer under alla normala betingelser att vara riktade mot populationens mitt – att främja medelindividen. Ibland händer det att de yttre livsbetingelserna ändras rätt dramatiskt. Temperaturen kan exempelvis falla drastiskt för långa perioder som vid den stora katastrofen för 65 miljoner år sedan som inledde jätteödlornas utdöende. Om förändringar av det slaget inte går alltför snabbt kan individer som i något avseende är extrema och avviker från medeltalet komma att gynnas i stället för medelindividen i populationen. Det kan exempelvis gälla individer med en annan typ av päls som klarar temperaturförändringar bättre vid stora klimatförändringar. Om förändringen inte går för snabbt kommer de att bilda kärnan i den nya population som växer fram och som har de egenskaper som är gynnsamma under de nya villkoren. Sker förändringarna alltför snabbt så överlever kanske inga djur av arten eller så få att den ärftliga variationen snabbt töms som en följd av alltför stark inavel. I bägge fallen dör arten ut. Det är vad som faktiskt har skett med 95-98 % av alla arter som funnits på jorden.

I naturen är ett stabiliserande urval, anpassat till små eller långsamma förändringar i de yttre villkoren det normala. De snabba förändringarna är få och flertalet av dem leder till arters utdöende. Den mycket omfattande artdöden som en följd av mänsklig inverkan på jordens miljö är ett tydligt exempel på arters svårigheter att anpassas till snabba yttre förändringar.

”Om vi vill bevara våra djurstammar friska och produktiva så måste vi lära av vad som händer i naturen och se till att inte ständigt bara premiera extremindivider och begränsa aveln till dem.”

I husdjursaveln sker ett ständigt urval för ökad avkastning av kött, mjölk eller ägg. Det är de extremt avkastande individerna som har försteg i aveln. Inom hundaveln är urvalet i stor utsträckning baserat på tävlingsresultat. Det innebär att man i aveln föredrar de extrema individerna och inte medelmåttan. Det går ju inte att skapa tävlingar som premierar främst den mest genomsnittliga individen. Ju högre prestationskraven drivs desto mer bagatellartade skillnader kommer att leda till framgång eller bortgallring. I praktiken är det så att människans urval bland husdjuren tenderar att likna naturens urval bland vilda djur under större naturkatastrofer. Konsekvenserna känner vi väl. Problemet är att människors tidsperspektiv är så kort att få funderar över konsekvenserna av aveln på 100 eller 200 års sikt. Om vi vill bevara våra djurstammar friska och produktiva så måste vi lära av vad som händer i naturen och se till att inte ständigt bara premiera extremindivider och begränsa aveln till dem. I annat fall går våra husdjursraser, både raser av produktions- och sällskapsdjur, en bekymmersam framtid till mötes.

Sammanfattning och praktiska konsekvenser

Det bör vara uppenbart vid det här laget att den allt annat överskuggande orsaken till de ärftliga sjukdomar och defekter som vi ser i alltfler hundraser inte är orsakade av en olycklig slump. De är den direkta konsekvensen av att uppfödare inte känt till och funderat tillräckligt över konsekvenserna av hur hundar används i avel. Den pådrivande kraft som mest av allt lett till försummelser av grundläggande regler för ett sunt avelsarbete är tävlandet vid prov och utställningar som givit enskilda individer en oproportionerlig uppmärksamhet och lett till överanvändning av dem i aveln. Till det kommer att utställningverksamheten stimulerat till en uppsplittring på ett stort antal raser där många av raserna har mycket få individer. När individantalet i avel går under vissa kritiska nivåer sker förlusten av ärftlig variation mycket snabbt. Kritiskt låga nivåer uppnås på bara något eller ett par tiotal generationer, dvs på så kort tid som 30-50 år. Dessvärre är det också så att i många raser med stort individantal är avelsdjuren få och ofta närbesläktade. Återigen en effekt av övervärdering av enskilda individer med särskilt eftertraktade egenskaper för tävlingsverksamheten.

”Dessvärre är det också så att i många raser med stort individantal är avelsdjuren få och ofta närbesläktade.”

Den som letar efter avancerade program för att komma till rätta med dagens problem i hundavel bör i stället försöka förstå de enkla men grundläggande villkoren i naturens avel med vilda djur.

1: Djurstammar måste vara tillräckligt stora för att rymma och behålla en betydande ärftlig variation. Det är dömt att misslyckas i längden om man försöker driva avel med hundstammar som innehåller färre än 100-150 avelsdjur totalt. Det är naturligtvis önskvärt att de är avsevärt större. Svårigheterna med myskoxarna i den svenska fjällvärlden är ett näraliggande exempel på de problem som uppstår när individantalet blir alltför litet.

2: Bara de individer som är friska och livskraftiga med alla naturliga funktioner i behåll kan effektivt producera avkomma.

3: För högt utvecklade djurarter är grundregeln att varje enskild individ bara kan producera ett mycket begränsat antal avkomlingar under sin livstid.

4: Undvik all parning mellan närbesläktade individer.

De fyra enkla grundreglerna räcker för att hålla vilda djurstammar fullt funktionsdugliga genom århundraden och årtusenden. Det är bara därför att vi systematiskt bryter mot dem och försummar hänsyn till naturens system för skydd av ärftlig variation som vi får problem med ärftliga sjukdomar och defekter i våra husdjursraser.

Av: Per-Erik Sundgren, agronomie doktor i husdjursgenetik
2004-12-03

Källa: http://www.genetica.se/catalog.htm.
Publicerad med tillstånd.